讲述了在一场印第安部落和西部牛仔的战争中，一架太空船突然闯入搅局的故事，一个神枪手不幸被卷入了这场无厘头的战争中。

中国，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）与上海黑帮老大交易，对方在换得努尔哈赤的骨灰后便背信弃义，欲灭琼斯之口。关键时刻，机灵小鬼豆丁（Jonathan Ke Quan饰）救下琼斯博士和无故卷进的一位歌女威莉（Kate Capshaw饰）。 由于三人乘坐的飞机失事，跳机后，乘着橡皮艇，他们竟漂流到了印度的一个村子。这里河水干涸，庄稼尽毁，饥荒横行，民不聊生。当地人将之归咎为彭高皇宫的妖孽作怪，并将“从天而降”的琼斯一行视为神灵的化身，他们请求琼斯帮他们拿回被掳走的圣石和所有的小孩子。 魔

19年后，印第安纳琼斯博士再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。 在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。 在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出

俄美两国策划了一次反恐行动，派出特种部队擒获了掌握核武器的哈萨克王国独裁者伊万·雷迪克将军。数周后的庆功宴上，曾为越战老兵的美国总统詹姆斯·马歇尔针对恐怖分子和独裁政权发表了强硬而精彩的演说。莫斯科之旅圆满结束，总统一家及其政要乘空军一号返回美国，同行的还有伊凡·科索诺夫带领的俄罗斯媒体工作人员。 然而，安全人员百密一疏，伊凡·科索诺夫的真实身份是效忠于雷迪克将军的恐怖分子。飞机起飞后，伊凡·科索诺夫与其同伴劫持了飞机，绑架了美国政要及总统家人，只有詹姆斯·马歇尔侥幸逃脱。恐怖分子要求俄美释放雷迪克将军，